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標題: Tamiflu - 克流感介紹 [列印本頁]

作者: DK 時間: 2014-2-22 00:36:50 標題: Tamiflu - 克流感介紹

奧司他韋（INN：Oseltamivir）是一種作用於神經氨酸酶的特異性抑制劑，其抑制神經氨酸酶的作用，可以抑製成熟的流感病毒脫離宿主細胞，從而抑制流感病毒在人體內的
傳播以起到治療流行性感冒的作用。奧司他韋是基於結構的合理藥物設計的成功案例，在這種藥物的研發過程中大量應用了電腦輔助藥物設計的手段，根據靶酶的三維結構有針
對性地設計了高效低毒專一性強的神經氨酸酶抑制劑。

羅氏製藥有限公司是奧司他韋的專利持有人，目前他們生產的奧司他韋磷酸鹽膠囊劑（商品名Tamiflu，中國大陸稱達菲，港譯特敏福，臺灣譯為克流感）是市場上唯一的奧司
他韋製劑。2005年10月間，由於禽流感在世界範圍的擴散，全球掀起一股搶購的風潮，羅氏也因為不肯開放奧司他韋的專利權、限制銷售等行為而遭到廣泛的譴責。2009年
的H1N1新流感及2013年H7N9流感亦使用奧司他韋作治療。

合成機轉：

目前的合成路線主要有兩種：Gilead Sciences的路線以奎寧酸作原料，其中涉及有毒的疊氮化物；而羅氏的合成路線，原料是莽草酸，且不涉及疊氮化物。

Tamiflu

作用機制：

奧司他韋作用的靶點是分布於流感病毒表面的神經胺酸酶。神經胺酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主細胞內複製表達和組裝之後，會以出芽的形式突出
宿主細胞，但與宿主細胞以凝血酶-唾液酸相連接，神經胺酸酶以唾液酸為作用底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒顆粒與宿主細胞之間的聯繫，使之可以自由移動侵襲其他
健康的宿主細胞。抑制神經胺酸酶的活性可以阻止病毒顆粒的釋放，切斷病毒的擴散鏈，因而神經胺酸酶可以成為治療流行性感冒的一個藥物靶點。

人們很早就已經通過X-射線衍射的方式獲得了神經胺酸酶的三維結構，並且獲得了神經胺酸酶活性中心的相關信息。研究顯示，神經胺酸酶的活性中心是一個由高度保守的11個胺
基酸序列構成的口袋，活性口袋的入口處分布一個疏水區和一個正電荷集中區，口袋的底部是一個負電荷集中的裂隙。這種活性口袋的結構可以很好地結合其天然底物唾液酸。

設計者以一個體積較大的烷基取代了唾液酸中的甘油，利用這一結構與活性口袋中的疏水區相結合；4號位置的胺基取代了唾液酸中的羥基，由於胺基比羥基更易形成帶正電的銨鹽
，以此與活性口袋底部的負電中心-天門冬胺酸/榖胺酸(依神經胺酸酶亞型不同而異)結合，具有較強作用力；1號位置的羧酸是與活性口袋口部的三個帶正電精胺酸以離子做用力結
合（此為奧司他韋與神經胺酸酶結合的最主要作用力），在奧司他韋的設計中用乙醇將游離的羧酸封閉，這種結構本身對靶酶沒有抑制活性，但是由於封閉了極性的羧酸末端，可以
提升藥物分子的吸收，獲得較好的藥代動力學性質，在體內經催化水解後，游離的羧酸重新釋放，顯示相應的抑制活性，這種設計在藥物化學中叫做前藥。

藥物動力學參數：

由於形成前藥，奧司他韋有較好的藥代動力學性質，在口服30分鐘後被吸收，有75%以碳酸鹽的形式進入循環，而未成鹽的只有5%進入循環。2～3小時後血藥濃度達峰，其在體
內可以定向分布至肺部、支氣管、鼻竇、中耳等部位。奧司他韋在體內經腎以羧酸原藥的形式排泄，清除半衰期6－10小時。

克流感包裝

來源：羅氏藥廠

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