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標題: 中、晚期肝癌新戰場新療法輩出點燃病人希望 [列印本頁]

作者: vectorcrv 時間: 2019-3-3 17:40:17 標題: 中、晚期肝癌新戰場新療法輩出點燃病人希望

本帖最後由 vectorcrv 於 2019-3-3 20:24 編輯

資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會

中、晚期肝癌新戰場新療法輩出點燃病人希望

諮詢／陳健弘（臺大醫院雲林分院內科部主任、臺大醫學院內科副教授）

撰稿／張雅雯

肝癌若能愈早發現，愈有機會進行手術切除或電燒這種根除性治療，然而若發現時已經是中、晚期，過去多半僅能採取栓塞或標靶藥物。唯近年不僅標靶藥物陸續有新藥問世，還多了免疫療法這個選項，醫界也朝使用兩種免疫藥物或標靶加免疫的「組合療法」進行研究，抗癌武器愈來愈多，中晚期肝癌病人愈來愈有希望。

癌症的分期會影響治療策略，肝癌也不例外。肝癌有數種分期方式，目前最常使用的是美國肝病醫學會也採用的BCLC（Barcelona Clinic Liver Cancer）分期系統，將肝癌分為0、A、B、C、D等5期。

不過，分期僅是原則，臨床上對於肝癌的治療，不會完全依照分期來考量，醫師會依據病人本身的狀況，包括有無肝硬化、肝功能的情形，以及腫瘤大小與位置適不適合手術切除，選擇最合宜的治療策略。

肝功能好壞影響治療選擇

愈早期發現肝癌、愈有機會手術切除或電燒處理，這兩種都稱為根除性治療，適用對象主要以BCLC的第0期及A期病人為主。若病人肝功能良好，且腫瘤數量僅單顆、直徑不超過5公分，或是3顆以內、最大直徑不超過3公分，治療策略優先考慮手術切除；若是多發性肝癌，需視病人狀況個別判定是否適合手術切除。

評估肝功能主要看的是Child-Pugh分數，Child A病人肝功能良好，因此治療選擇最多，存活率也最好；Child B表示有中度肝硬化，治療選項開始受限；Child C代表已經嚴重肝硬化，肝功能太差可能導致無法做治療，這時多半只能給予症狀緩解的支持性療法。

早期肝癌：可採手術或電燒根除性治療

若可以手術或電燒，如何選擇？整體而言，手術的復發率較電燒為低，因為能避免留下殘餘腫瘤細胞，但兩者存活率卻差不多，因為腫瘤復發後，還是可以接受後續的治療。

不過，手術或電燒有時並非單選題，可以互相配合使用，比如病人有一大一小兩顆腫瘤，位於肝臟不同的區位，可以手術切除大顆腫瘤、電燒治療小顆腫瘤，以減少肝臟切除過大範圍而損及肝臟機能，因此治療方式並非二擇一不可，視病人的狀況而定。

俗稱電燒的「無線射頻燒灼術」（Radiofrequency Ablation，RFA），是肝癌局部燒灼（Ablation）的方式之一，用於早期肝癌腫瘤的清除率達95%以上，除了傳統以單一根針燒灼，處理較大腫瘤時還可以多針同時處理，擴大燒灼的範圍。

現在還有一種「次世代微創微波肝腫瘤滅除術」，其實這並非新的發明，微波原本就是肝癌局部消融的一種方式，1、20年前就有這項技術，只是第一代的微波儀器效果不好，因此後來被電燒取代。現行的微波儀器是改良後再推出，因此號稱「次世代」，機器是新的、但技術其實是舊的，適用的範圍理論上也跟電燒差不多，是以早期肝癌為主，唯健保尚未給付。

肝臟移植也是選項之一。肝癌病人要移植，前提是肝癌未侵犯血管也未發生遠端轉移，目前台灣普遍採用加州大學舊金山分校標準：單顆肝癌不超過6.5公分、多顆肝癌不超過3顆、且肝癌直徑總和不超出8公分。符合上述條件者，移植效果也最好。

中晚期肝癌：主戰場在栓塞與藥物

然而若病人肝癌屬於BCLC的B或C期，也就是中、晚期的肝癌病人，能夠手術切除或電燒的機會不多，整體來說，到C期只有一小部分病人可以手術切除，必須由醫師判斷什麼樣的病人才適合。

至於電燒在中、晚期肝癌能發揮的機會更少，大概僅少部分的B期病人可以做，因為治療範圍沒那麼大。雖然臨床上曾有電燒處理單一顆7公分腫瘤的經驗，但並非每個中期肝癌病人都適合；對於晚期肝癌病人來說，由於腫瘤已經入侵血管或遠處轉移，基本上完全不適合電燒。

因此，不同於早期肝癌病人以根除性治療為主，肝癌中、晚期病人的治療原則雖然仍是「能開刀則開刀」，但必須另闢戰場。目前實證有療效但非根除性治療的選項，中期主戰場在栓塞、晚期主戰場在標靶藥物及免疫藥物；以BCLC分期來說，B期的第一線治療選擇就是做栓塞、C期的第一線治療就是標靶治療，免疫療法則放在第二線。

栓塞阻斷肝動脈營養補給殺死腫瘤

肝動脈栓塞（Transarterial Chemoembolization, TACE）目前仍是肝癌病人無法接受手術或電燒時的治療首選。肝癌的營養來源主要來自肝動脈，栓塞是把導管伸入肝動脈，把水溶性化療藥物與油性物質（Lipiodol）混合，注射到供應肝癌的肝動脈分支內，然後再打入栓塞凝膠粒子（Gelfoam）予以阻塞，達到切斷腫瘤的糧食供應、讓腫瘤缺少血液供應及化學治療的雙重作用而死亡；至於正常的肝臟，因為還有門靜脈可供應血流，比較不會受到影響。

不適合手術及電燒的病人，若病人肝功能不會太差，且本身沒有肝門靜脈阻塞或逆流問題，優先選擇做肝動脈栓塞，即使接受栓塞的腫瘤再度復發、或是從肝臟其他地方長出腫瘤，只要評估沒有絕對不能做的禁忌症，仍可做栓塞治療，沒有次數的上限。

另一選擇：肝動脈灌注化療

如果肝癌病人合併肝門靜脈主幹阻塞，就不適合做肝動脈栓塞，否則肝臟的兩條主要供血路徑都堵住，會嚴重影響肝臟功能，這樣的病人通常優先考慮標靶藥物治療。如果標靶治療有不可承受的副作用，或是效果不如預期，也可以採用肝動脈灌注化學治療，因為灌注化療不會把肝動脈塞住，且不同於一般化療從中央靜脈給藥，肝動脈灌注化療是直接針對供應肝腫瘤營養的肝動脈給予藥物，直接作用在肝臟，但必須預先把通往鄰近胃腸道的血管堵住，避免引起全身性的副作用。

肝癌若已轉移多採標靶藥物

還有一類肝癌病人的腫瘤已經侵犯到肝門靜脈，這時容易透過門靜脈跑到肝臟其他地方，也就是肝內轉移，肝腫瘤數量往往從一顆變成多顆，這類病人屬於肝癌晚期，目前標準療法就是使用口服標靶藥物，但臨床上病人對於標靶藥物的腫瘤反應率僅約5～10%。

肝動脈栓塞加放射線治療療效試驗中

為了替中晚期病人爭取更多生機，醫界開始試驗採用栓塞加上放射線治療，原理就是以栓塞處理肝臟內的肝腫瘤，另以放射線治療來處理肝門靜脈內的腫瘤，理論上可達到相輔相成的效果，但須待更多臨床試驗證實後，才能確定是否成為一種治療選項。

同樣是以栓塞的原理來治療肝癌，近年還發展出釔90微球體放療。歐洲腫瘤內科學會（ESMO）建議，栓塞治療失敗或效果不佳者，可考慮做釔90。這是利用導管將含有放射性物質（釔90）的微球體送入肝腫瘤處，宛如埋入一顆地雷，在體內引爆、殺死癌細胞，臨床上認為適用對象會比傳統栓塞更廣一點，腫瘤只要沒侵犯到門靜脈主幹，即使侵犯到分支門靜脈也有不錯的治療效果，但自費價格不斐。

放射線治療居輔助角色

當上述治療都沒辦法做，或不適合做，可以考慮做放射線治療。放射線治療有許多不同的名稱，如電腦刀、光子刀、螺旋刀等，其實原理都是利用放射線去照射腫瘤，讓腫瘤細胞壞死，只是這些「刀」，標榜立體定位、多角度把能量聚焦在腫瘤，可減少對正常組織的傷害。

儘管如此，放射線仍會傷及正常組織，而同樣屬於放射線的質子治療沒有這個問題。質子射線到達要治療的腫瘤深度時，就會停在那裡釋放出大量能量，這個能量高峰稱為布拉格峰（Bragg peak），腫瘤後方的正常組織幾乎不會接受到任何能量，因此可以用很高的放射線劑量治療腫瘤。

但質子治療目前需自費，費用依照療程次數多寡從30萬到70萬不等。考量自費昂貴，通常建議不適合手術、電燒，或栓塞效果也不佳者，再考慮質子治療。

晚期肝癌：首選標靶藥，其次免疫療法

對於晚期肝癌病人來說，治療首選是標靶藥物，不過肝癌的標靶藥物進展不如其他癌症迅速。以第一個肝癌標靶藥蕾莎瓦（學名Sorafenib）來說，2007年11月美國食物藥品管理局（FDA）核准用來治療肝癌，台灣則是2012年8月核准用於肝癌，此後直到2017年，才有第二個標靶藥癌瑞格（學名Regorafenib）被核准用於肝癌。

蕾莎瓦對肝癌的治療效果很有限，腫瘤縮小的比率僅2～3%，但對於晚期肝癌病人來說已經是一大突破。至於新推出的癌瑞格，腫瘤縮小的比率則約10%，它是蕾莎瓦的衍生物，但能辨識比蕾莎瓦更廣泛的標的分子，因而所導致的副作用也更強烈，因此病人必須能忍受蕾莎瓦的副作用，才能使用癌瑞格，台灣目前規定第一線先用蕾莎瓦，治療無效才使用第二線的癌瑞格。

衛生福利部食品藥物管理署99年4月核准蕾莎瓦適用於肝癌，並於101年8月1日健保正式核准，給付蕾莎瓦用藥。

美國食品藥物管理局（FDA）於2017年4月27日核准Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）為肝癌二線藥物，為美國FDA近10年來核准的第二個肝癌治療藥物；台灣食品藥物管理署也於2017年9月底核准此藥用於肝癌。

2018年8月美國FDA又核准樂衛瑪（學名Lenvatinib）可用於已經轉移或無法切除的肝細胞癌病人之一線用藥。Lenvatinib組的平均癌症無進展生存期（progression-free survival，PFS）為7.3個月，顯著高於sorafenib組的3.6個月。台灣FDA也已核准用於無法手術切除且不適合局部治療之晚期肝細胞癌患者。

肝癌標靶藥物未來可望有更多選項，另一個藥物是已經使用在腎細胞癌、甲狀腺癌的標靶藥物Cabozantinib，在晚期肝癌的第二線治療臨床試驗中看到療效，臨床試驗結果也已發表在2018年的新英格蘭雜誌（N Engl J Med 2018;379:54-63）。總共有707個蕾莎瓦治療失敗的肝癌病人接受Cabozantinib臨床試驗，被分配到服用Cabozantinib的病人，中位數存活期是10.2個月，被分配到服用安慰劑的病人，中位數存活期是8.0個月。服用Cabozantinib的病人的存活月數統計上顯著優於服用安慰劑的病人。

免疫檢查點抑制劑治療肝癌陸續核准上市

晚期肝癌藥物的另一項重大突破，就是免疫療法的運用。免疫療法是近年來癌症治療的新希望，涵蓋許多不同的方式，其中一種稱為免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）。

PD-1免疫抑制劑保疾伏（學名Nivolumab）是最早獲准用於肝癌的免疫檢查點抑制劑，根據該藥用於肝癌的第二期全球臨床試驗結果，約20%的病人腫瘤縮小，2017年9月下旬獲得美國FDA核准為肝癌的第二線用藥，台灣也在2018年9月核准用於肝癌，衛福部許可證之適應症為：「適用於先前經sorafenib治療的肝細胞癌（HCC）病人」。

另一個PD-1免疫檢查點抑制劑吉舒達（商品名Keytruda，學名Pembrolizumab），同樣針對蕾莎瓦治療失敗的病人進行臨床試驗，其結果已經公佈。共有104名肝癌病人接受治療， Child-Pugh分級為A或B，病人每3週接受Keytruda 200mg，直至出現不可接受的毒性或確診的疾病進展。腫瘤完全消失或縮小的機會（objective response rate；ORR）為17%，其中完全緩解率為1%，部分緩解率為16%，中位數存活期為12.9個月。2018年11月9日已獲得美國FDA核准為晚期肝癌的第二線用藥。台灣尚未核准用於肝癌。

令人矚目的還有，併用免疫藥物PD-L1抑制劑atezolizumab（商品名為Tecentriq，癌自癒）及標靶藥物bevacizumab（商品名Avastin，癌思停）治療晚期肝癌病人的臨床試驗正在進行中。免疫檢查點抑制劑與蕾莎瓦的比較，也尚待研究結果發表。

組合療法將是未來趨勢

免疫療法雖然讓晚期肝癌治療增加新的可能性，要注意的是，這些臨床試驗，收案時均排除兩類對象：已經有自體免疫疾病正在接受相關治療，或是接受過器官移植的病人。前者是自體免疫系統已經過度活化、後者則長期吃抗排斥藥，考量使用免疫療法的風險太高，且完全沒有相關的安全性與療效資料可參考，因此有這兩類問題的肝癌病患，不建議使用免疫療法。

總之，目前晚期肝癌的治療原則是先用標靶藥物，治療失敗再用免疫療法。但醫界正朝以下幾個方向研究，包括免疫療法嘗試挑戰運用於第一線治療，另外也嘗試「組合療法」，也就是同時運用兩種免疫療法、或是標靶藥物加上免疫療法等，這將是未來晚期肝癌治療的趨勢。

一般認為，組合療法的效果應該會更好，但副作用勢必也會跟著增加，其風險效益仍有待更多臨床試驗結果出爐後，才能論斷。
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最近肝癌又多了一個救命新藥 Cabozantinib

美國FDA 在108年1月14日核准標靶藥 Cabozantinib （ Cabometyx 癌必定）用於治療 Sorafenib (雷莎瓦）失效的肝癌病患。

之前，在107年110月15日歐盟委員會已批準靶向抗癌藥Cabometyx（cabozantinib）20mg、40mg、60mg片劑一個新的適應症，作為一種單葯療法用於之前已接受sorafenib治療的晚期肝細胞癌成人患者。

cabozantinib是一種口服藥物，通過靶向抑製MET、VEGFR2 及RET信號通路而發揮抗腫瘤作用，能夠殺死腫瘤細胞，減少轉移並抑製血管生成。

目前，cabozantinib膠囊劑型正以品牌名Cometriq銷售，在美國用於進展性轉移性甲狀腺髓樣癌（MTC）的治療，在歐盟用於進展性不可切除性局部晚期或轉移性MTC的治療。

cabozantinib由Exelixis公司研製，Ipsen於2016年2月與Exelixis達成一筆8.55億美元的獨家授權協定，獲得了cabozantinib在除美國、加拿大、日本以外地區的商業化權利。2016年12月，雙方修訂授權協議，使ipsen獲得了cabozantinib在加拿大的商業化權利。

106年2月，日本藥企武田與Exelixis達成獨家授權協定，獲得了cabozantinib在日本治療所有潛在適應症的獨家商業化權利。

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