日本陸軍於1942年10月,以超過20000人的部隊對瓜達康納爾島的韓德森機場進行攻擊,再次由海軍的第二艦隊(含輕航艦隼鷹號)與第三艦隊(含艦隊航艦翔鶴號與瑞鶴號,以及輕航艦瑞鳳號)進行支援。美軍方面,由於弗萊徹中將因傷返美,因此TF 61改由湯瑪士·金開德(Thomas C. Kinkaid)少將指揮,轄大黃蜂號與企業號兩個航艦戰鬥群。
第二艦隊轄下,由角田覺治中將指揮的第二航空戰隊在美軍攻擊第三艦隊時,也陸續發動三波飛機前往攻擊美軍,並在第一波攻擊中損壞了南達科他號戰鬥艦(USS South Dakota,BB-57)與波特蘭號重巡洋艦(USS USS Portland,CA-33)。第三艦隊由於有兩艘航空母艦退出戰場,於是南雲將翔鶴號和瑞鶴號的指揮權交出,由角田統一指揮。美軍在鑿沉一艘因潛艦攻擊而嚴重受損的驅逐艦後,把大黃蜂號留下,往東南方撤退。於是第二航空戰隊第二波以後的攻擊都是以大黃蜂號為目標,雖然船隻已被放棄,但仍不能將它擊沉。最後是由想去俘虜該艦的日軍驅逐艦,於27日以魚雷擊沉。