第一次米蘭時期（1482 — 1499）
1482年達芬奇製造了一個銀質的馬頭形豎琴，令羅倫佐印象深刻。由於米蘭的統治者史佛札走訪佛羅倫斯時曾經向美迪奇提及，需要一個能為其父法蘭契斯卡設計紀念像的藝術家，羅倫佐可能因此推薦了多才多藝的達芬奇，以謀取兩國的友好。於是達芬奇丟下了未完成的《三賢士的朝拜》，帶著豎琴以使者的身份前往米蘭為史佛札服務。（註1）
米蘭在當時是個富裕的工業城邦，以製造軍備武器聞名歐洲。然而米蘭和共和政體的佛羅倫斯不同，綽號「摩爾人」的路德維克是一個集權統治者 ，有意把米蘭塑造成一個能與佛羅倫斯匹敵的城市（註2）。當時米蘭正與威尼斯有戰事，因此達芬奇在給米蘭公爵的自薦信中強調自己軍事、工程方面的長才，如設計活動橋樑、製作炮彈、戰車和武器、造船等其他工程，最後才提到自己是擅長繪畫和雕塑的藝術家。在達芬奇建議之下，路德維克大公任命他為父親法蘭契斯卡．史佛札鑄造一尊青銅的騎馬像。可惜這個工程巨大的騎馬像最後並沒有完成。
達芬奇為史佛札城堡拱間天井繪製的裝飾壁畫
多才多藝的達芬奇在米蘭宮廷扮演著多重角色﹕畫家和雕塑家之外，他也是舉足輕重的軍事和水利工程師，建築師，甚至還要主持慶典和宴會（他也是出色的吟唱詩人和宮廷音樂家），據說他安排的慶典活動有聲有色，深受讚賞。
達芬奇著名的《維特魯威人》，
是根據古羅馬建築家維特魯威的《建築十書》中的人體結構觀念所作。
米蘭期間，達芬奇的科學研究成果也十分豐碩，其中包括各種飛行器、降落傘和大炮的設計，他也為史佛札從事開鑿運河，整治河道、鋪設道路、規劃都市、建築城堡和改良防禦設施等工作。此外他和著名義大利數學家帕丘里（Luca Pacioli）成為知交，並且協助他完成其著作《神聖比例》（註3）中的插圖。他還根據羅馬建築理論繪製了《維特魯維人》（Vitruvian Man）（註4），具體的指出了人體的標準比例和數學、幾何的關係。達芬奇在米蘭收了至少一名學徒Giacomode Caprotti，後人認為《論繪畫》中的一些關於繪畫的論述可能就是在這個時期寫的（註5）。
美術創作方面，除了前述的史佛札騎馬雕像，達芬奇先後繪製了幾幅肖像畫和一幅《哺乳的聖母》。但是此時期最重要的繪畫作品應該屬於1483-85年的《岩窟聖母》和1495-98年的《最後的晚餐》。特別是《最後的晚餐》，是達芬奇引領人類藝術走向成熟的劃時代巨作，也是他留給後世最珍貴的藝術遺產。