C肝根治了，還是要追蹤！全口服抗Ｃ肝用藥6大提醒

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C肝根治了，還是要追蹤！全口服抗Ｃ肝用藥6大提醒

撰稿∕楊培銘（臺大醫學院名譽教授、本會執行長）

全口服抗C肝藥物上市後，陸續有病友開始接受治療，也不斷有治癒的好消息傳來，不過，由於在治療之前，C肝病毒已在體內存在一段時間，所以測不到C肝病毒了，不見得等於肝臟已無病變，治癒後仍建議追蹤。用藥前後究竟還有哪些應注意事項？

免用干擾素的全口服抗Ｃ肝病毒藥物（DAAs, Direct Acting Antiviral agents）之問世，讓全世界展開「根除Ｃ肝」之旅。這是一個劃時代的事件，那就是我們有機會撲滅一個具有傳染性的慢性疾病，使Ｃ型肝炎病毒從人類身上絕跡。更難得的是，於3~6個月之內，能讓病友在沒有明顯副作用之下完成治療，病友用藥的順從性因而可以預期應會很高。然而，目前世界各國面臨的是DAAs價格昂貴，令人卻步，國家在執行「根除Ｃ肝」的政策上也必須先克服藥物經濟學的難題。

C肝新藥多生力軍 藥價有下降趨勢

最近一段期間，DAAs陸續在台灣上市後，其價格似乎持續在下降，究竟各自會降到多少錢目前尚難斷言。不過已可看到藥界能體會Ｃ肝病友之艱難處境與無奈的心情，大力伸出降價之援手，值得肯定。

2016年元月已於美國上市，在台灣則尚未上市之另一種DAA，商品名為Zepatier。它包含Grazoprevir (NS3/4A)及Elbasvir (NS5A)兩種成分，打成一顆藥物，每日一顆，使用方便。Ｃ肝病毒基因亞型1b之病友，服用12週，治癒率在臨床試驗可達95%以上；1a之病友若無NS5A之抗藥性，療程同1b病友，但若有NS5A之抗藥性，則需併用雷巴威林（Ribavirin）治療16~18週，才能達到類似之治癒率。由於新藥不斷上市，DAAs降價之空間似乎會更大。

關於DAAs這種優良藥物之臨床應用，除了價格之外，接受DAAs治療前後仍應注意一些其它事情，這是本文所想要提醒大家的。

 
Zepatier

提醒一：Ｃ肝根治不等於肝臟已無病變

首先，根治Ｃ肝是指將病友體內之Ｃ肝病毒消滅殆盡，特別是肝細胞內毫無Ｃ肝病毒存在之跡象。目前已上市之各種DAAs，大都有9成以上機率能達到此目標，即俗稱之SVR12或SVR24
(sustained virologic response，是指療程完成停藥12週或24週後，血中仍測不到Ｃ肝病毒）。接受干擾素治療之Ｃ肝病友，若達成SVR24，過去經過長期追蹤證實極少復發，因此，我們通常以SVR24代表治癒，但這只是表示患者體內已無Ｃ肝病毒存在，並非代表其肝臟已無病變。

提醒二：Ｃ肝根治後仍需持續定期追蹤

這是一定要的。因為在人體內Ｃ肝病毒被根除之前，Ｃ肝病友之肝臟及身體其它部位已經存在之病況，除了肝炎之外，大多仍然可能會持續存在一段時間，甚至可能永遠存在。例如：病友已有肝硬化及其所衍生之併發症（如：食道或胃靜脈曲張、脾腫大），可能會一直存在；若僅有較輕微之肝纖維化
（如：Metavir分類，F0-F4中≦F2肝纖維化者），則有機會消失成為無纖維化。另外有些Ｃ肝病友會罹患腎炎、混合型冷凝蛋白血症等肝外病況，也需繼續追蹤觀察其病情是否有所改善。

眾所週知，肝硬化是罹患肝細胞癌的最高危險群，因此，已有肝硬化之Ｃ肝病友，即使體內之病毒已遭滅絕，仍需如往常定期追蹤。

提醒三：Ｃ肝根治後不等於不會再感染

服用DAAs之Ｃ肝病友，若有SVR24，表示其體內Ｃ肝病毒已被消除，該Ｃ肝病毒應該不會再出現。但因罹患過Ｃ肝者即使治癒，仍無法產生具保護性之抗體，有如Ｂ型肝炎病毒之表面抗體（anti-HBs），故無法阻擋Ｃ肝病毒再度感染上身。不過，因C肝的傳染途徑為血液傳染，只要注意不要共用針頭、避免刺青、穿洞等，再感染C肝的機率不高。

提醒四：Ｃ肝基因型第二型者 干擾素加雷巴威林治癒率也達85%以上

DAAs價格真的相當昂貴，健保給付之可能性似乎尚待詳加討論，一時不可能給付。因此，除非有干擾素和雷巴威林治療上的禁忌症，如：血紅素小於10 g/dL、血小板小於80,000/μL、中性白血球小於1,500/μL、有憂鬱症或自體免疫疾病、肝功能已至失代償狀況等，仍應優先考慮接受干擾素合併雷巴威林之傳統療法，尤其是Ｃ肝病毒基因型第二型之患者。因為基因型第二型之Ｃ肝病友接受干擾素合併雷巴威林治療6～12個月，治癒率可達85%～90%，與其接受Sofosbuvir + Ribavirin治療12週之效果差不多。

干擾素及雷巴威林之副作用確實相當明顯，但過去已接受治療之病友大都能完成既定之療程，因此，醫界仍鼓勵Ｃ肝病友勇於接受此等目前健保全額給付之療法。

提醒五：部分DAAs有抗藥性 服用前需先檢測

已上市的幾種DAAs中，對NS5A相關藥物之抗藥性比較會影響Ｃ肝治癒率。在Sunvepra + Daklinza之臨床試驗中，發現若有Y93H或L31M之突變者，其治癒率會降至59%（未曾接受干擾素治療者），甚至28%（曾治療失敗者），相對的，沒有這些突變者之治癒率則超過9成。另外，在台灣尚未上市的Zepatier （Elbasvir + Grazoprevir），基因亞型1a之病友約11%有M28、Q30、L31及Y93等突變，其治癒率會下降，故需加上Ribavirin且延長DAAs之療程，才能提升治癒率超過9成。

因此，在使用某些DAAs之前，Ｃ肝病友必須先抽血檢測體內是否有抗藥性病毒（RAV, Resistance Associate Variants）存在，以決定該使用何種DAA、是否需要併用Ribavirin以及療程長短。

 
Daklinza

提醒六：服用DAAs應注意藥物交互作用

DAAs和一些藥物有交互作用，例如質子幫浦抑制劑（PPIs）、部分抗高血壓藥物、部分降血脂藥物、部分抗生素及抗病毒藥物、抗心律不整藥物及抗癲癇藥物等（詳細內容可參考http://www.hep-druginteractions.org）。基於這些交互作用的強弱，有些是不得合併使用，有些則於併用時應調整彼此的劑量，因此，在開始服用DAAs之前，應告知醫師所有正在服用的藥物，由醫師詳加檢視，擬定對策。

◎最佳救援投手雷巴威林（Ribavirin）

在C型肝炎及B型肝炎的治療中，雖然雷巴威林並非主要治療藥物，但卻是不可或缺的角色，堪稱是最佳救援投手。雷巴威林究竟有何特色？

 
Ribavirin

Ribavirin是一種核甘酸衍生物，屬於小分子藥物。過去的研究發現它對某些DNA及RNA病毒有抑制作用，但是確實的作用機轉並不清楚。它早期被用在小兒呼吸道融合病毒感染併發出血性發燒重症之治療，最近則主要被用來治療慢性Ｃ型肝炎。當被單獨用來治療慢性Ｃ型肝炎患者，它可使患者的血清ALT數值下降，但停藥後會再復發，對Ｃ型肝炎病毒本身也沒有抑制的作用，不過後來有學者（臺大醫學院賴明陽教授團隊）將它與干擾素合併治療慢性Ｃ型肝炎患者，獲得出乎意料的優異效果，Ｃ肝治癒率由單獨使用干擾素治療的10%左右提升到合併療法的60%左右。後續的研究發現，Ribavirin似乎扮演免疫調節的作用機轉。由於Ribavirin 所產生的特殊效果，現在它常被用來與一些抗病毒藥物併用，以提升抗病毒效果。
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Q&A／疑惑解除補給站

Q：腎臟不好的Ｃ肝病友可以服用DAAs嗎？

A：腎功能常以eGFR（預測之腎絲球過濾率）來反應之，當eGFR < 30mL/min/1.73m2時，腎功能已相當不好，此時建議Sunvepra每天由2顆減為1顆。其它的DAAs皆由肝臟代謝，故不需調整劑量。

Q：懷孕時可以服用DAAs嗎？

A：雖然目前尚無足夠資料顯示，治療Ｃ型肝炎之DAAs每日服用的劑量會影響胎兒發育，但一般仍建議不宜在懷孕時服用DAAs。

Q：服用DAAs是否會促進肝癌復發？

A：在今年4月歐洲肝病醫學會之年會中，有專家報告：曾罹患肝癌但已治療過的Ｃ肝病友，接受DAAs治療痊癒後，肝癌復發似乎會較早出現。由於病人數目尚少，且觀察時間尚短，這種統計結果仍有待未來累積更多病友、繼續密切追蹤，才有機會釐清其真相。不過，對於服用DAAs之前，曾罹患肝癌之Ｃ肝病友，於治療後，其肝癌篩檢之時間是否應該縮短，值得我們注意。

Q：Ｃ肝根治後，還會不會有肝硬化？

A：如果Ｃ肝根治前，患者沒有肝硬化，因根治後不會再有慢性肝炎，故肝臟不會衍生肝硬化。但是需確認是否尚有其它會引發肝炎之病因，例如：合併有Ｂ肝甚至Ｄ肝之病友，應瞭解這些肝炎病毒的活躍狀態，若有則應積極處理，否則肝臟仍可能因慢性肝炎之持續存在而衍生肝硬化。

Q：C肝病友肝功能代償不全，還可以服用DAAs嗎？

A：對於肝臟功能之狀況，臨床上會以Child氏ABC來表示，A級代表功能尚可，B及C級則代表功能已相當不好，稱為失代償狀況，隨時需考慮換肝。若C肝病友之肝功能已至失代償狀態時，Sunvepra + Daklinza、Viekira Pak以及Zepatier三種藥不能使用，Harvoni及Sovaldi則仍可使用。但若因經濟因素無法接受Harvoni治療，則應積極考慮換肝；換肝後若不幸Ｃ肝復發，則使用DAAs之選擇就較多。