治癒末期癌症不再遙不可及！諾貝爾獎得主發明癌症免疫療法，突破癌症瓶頸

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美國免疫學家艾利森（James Allison）博士和日本免疫學家本庶佑（Honjo Tasuku）博士這幾年來在各大科學獎項上獲獎無數。兩人在2014年一起獲得了台灣第一屆的唐獎生技醫藥獎，艾利森博士接著陸續獲得拉斯克臨床醫學研究獎（Lasker Award, 2015）、沃爾夫醫學獎（Wolf Prize in Medicine, 2017）、阿爾巴尼醫學中心獎（Albany Medical Center Prize, 2018），本庶佑博士則摘下了京都獎（Kyoto Prize, 2016）、華倫•阿波特獎（Warren Alpert Foundation Prize, 2017）等獎項。就在2018年10月，兩人又一起共同榮獲諾貝爾生理醫學獎。這2位免疫大師榮獲無數大獎的原因就是發明了「透過抑制免疫負調控機制的癌症免疫療法」，此發明不僅是癌症醫學的重大突破，同時也改變了目前治療癌症的瓶頸，達到以往未曾達到的新境界。

讓我們話說從頭，從癌症與人體免疫系統的關聯性談起。如果說「癌細胞」是人體內可惡的反叛軍，那麼人體最天然的義勇軍就是「免疫球T細胞」；這些免疫球T細胞在人體內自然生成，且隨身攜帶著「照妖鏡」，掃描著各個細胞所帶著的「標籤」，以分辨所面對的是癌細胞或是人體自身的正常細胞。這個「照妖鏡」就是T細胞表面的「T細胞表面抗原受體」（簡稱TCR），而「標籤」就是各個細胞上的「主要組織相容性複合體」（簡稱MHC）。如果T細胞以TCR掃描，辨識出該細胞所呈現的MHC是癌細胞，那麼T細胞就將之視為獵物並立即予以狙殺，而人體內不同的T細胞都有不同的TCR，以能專一地辨識不同的MHC。據估計，人類有超過上億個不同的TCR，辨識癌細胞、外來細胞或病毒等，以利T細胞的狙殺。

大約在1980年代，研究學者們發現T細胞的辨識與對獵物的狙殺，並不是那麼單純只有照妖鏡TCR與標籤MHC的配對查核機制，T細胞還有第二查核機制稱為「協同刺激（co-stimulation）」，艾利森博士正是首先發現了T細胞上的CD28為其第二查核機制——必須要通過這個CD28的第二查核機制，T細胞才會真正執行它的狙殺任務。後來艾利森博士又發現，T細胞上的第二查核機制若是CTLA-4，那麼T細胞將不會執行它的狙殺任務。換言之，T細胞以專一性的TCR與MHC做第一步驟配對查核，接著視第二查核機制的不同而有不一樣的做法：若是CD28則准予執行其狙殺任務，若是CTLA-4則中止其狙殺任務。

藉此論點，艾利森博士利用生物科學技術，生產出可阻斷CTLA-4的藥物，使得T細胞對癌細胞只要通過專一性TCR與MHC的第一步驟配對查核，就可以予以狙殺，使其殲滅癌細胞的作用更為直接有效率。此藥物（ipilimumab，Yervoy®，益伏）在之後的黑色素皮膚癌的臨床試驗獲得莫大的成功，原本已經無藥可治療的末期病患在用藥後，腫瘤完全消失，有些病患甚至一直存活至今就像是病好了一樣。這完全巔覆以往腫瘤醫師對於「末期病患不可能治癒」的想法——只要關閉CTLA-4這個「中止狙殺」的訊號，那麼T細胞將完全活了起來，肩負起殺除癌細胞的重責大任，病患體內的癌細胞也不復存在。





本庶佑博士則是發現了另一套的第二查核機制：T細胞表面上的PD-1同樣負責「中止狙殺」的訊號，而癌細胞則會大量表現PD-L1，以啟動T細胞的PD-1「中止狙殺」訊號。如此一來，即使T細胞以TCR辨識出癌細胞MHC是「非我族類」的反叛軍，癌細胞也可逃避T細胞的追擊。依照本庶佑博士的這個論點，相對應而生產的藥物（nivolumab，Opdivo®，保疾伏），同樣也在其後的臨床試驗取得成功，且治療對象不只限於黑色素皮膚癌，對腎細胞癌、泌尿道上皮癌、肺癌、頭頸癌、淋巴癌、胃癌都具有療效。很難想像的是，當初他們想要將這2個藥物推廣給藥廠進行臨床試驗時，卻被大多數的藥廠拒絕，最後是美國必治妥藥廠（BMS）與日本小野藥品（Ono）的鼎力相助，才讓免疫治療的臨床應用有大幅進展。

目前有愈來愈多的免疫治療藥物相繼通過臨床試驗的驗證，用於癌症的臨床治療，而且不僅拿到台灣衛福部的藥證，健保署也都有條件的給付使用在不同的癌症治療。亞東醫院為了嘉惠本院癌症病友，不遺餘力地將台灣所有通過藥證的免疫治療藥物引進院內，除了上述益伏（Yervoy®）與保疾伏（Opdivo®），還包括癌自禦（Tecentriq®）、吉舒達（Keytruda®）等，都已經是院內的常備品項。本院的癌症主治醫師群對於不同癌別，只要符合健保的給付條件，都會幫病友們向健保署申請使用，請放心與本院的癌症主治醫師們詢問與溝通，將會使抗癌這條路走的更順遂。




文章來源: HiNet 生活誌